La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el martes un nuevo fármaco contra la enfermedad de Alzheimer, el último de una nueva clase de tratamientos que ha sido recibido con esperanza, decepción y escepticismo.
Los estudios han demostrado que el fármaco donanemab, que se comercializará como Kisunla, ralentiza ligeramente la tasa de deterioro cognitivo en las primeras etapas de la enfermedad. También planteaba importantes riesgos de seguridad, como hinchazón y hemorragia en el cerebro.
Kisunla, fabricado por Eli Lilly, es similar a otro fármaco, Leqembi, aprobado el año pasado. Ambas son infusiones intravenosas que atacan una proteína implicada en la enfermedad de Alzheimer y ambas pueden ralentizar varios meses la progresión de la demencia. Ambos también conllevan riesgos de seguridad similares. Leqembi, fabricado por Eisai y Biogen, se administra cada dos semanas; Kisunla se administra una vez al mes.
Kisunla tiene una diferencia significativa que podría ser de interés para pacientes, médicos y aseguradores: Lilly dice que los pacientes pueden suspender el medicamento después de eliminar la proteína amiloide, que se acumula en placas en el cerebro de las personas con la enfermedad de Alzheimer.
«Una vez que se elimina el objetivo objetivo, se puede detener el tratamiento», dijo Anne White, vicepresidenta ejecutiva de Lilly y presidenta de su división de neurociencia. Ella dice que esto podría reducir el costo general y las molestias del tratamiento, así como el riesgo de efectos secundarios.
Según la compañía, el 17% de los pacientes que recibieron donanemab durante el ensayo clínico de 18 meses pudieron suspender el medicamento después de seis meses, el 47% lo dejaron en un año y el 69% lo dejaron en 18 meses. Su deterioro cognitivo continuó disminuyendo incluso después de dejar de hacerlo. La compañía está evaluando cuánto tiempo continuará esa desaceleración más allá de la duración del ensayo, dijo el Dr. John Sims, director médico de Lilly.
El precio de lista de Kisunla será de 32.000 dólares por un tratamiento de un año. Leqembi cuesta 26.000 dólares al año, pero no se suspende una vez que se elimina el amiloide. El precio más alto, dijo la Sra. White, refleja la esperanza de que los pacientes puedan dejar de tomar Kisunla una vez que sus placas hayan desaparecido.
Kisunla y Leqembi se consideran un paso más en la búsqueda de tratamientos eficaces para la enfermedad de Alzheimer. Algunos expertos dicen que es posible que no desaceleren el deterioro de la enfermedad lo suficiente como para que los pacientes o las familias se den cuenta de ello.
Estos medicamentos pertenecen a una nueva clase de medicamentos que abordan la biología subyacente de la enfermedad de Alzheimer atacando el amiloide, que comienza a acumularse en el cerebro años antes de que aparezcan los síntomas. Le premier médicament de cette classe à avoir reçu l'approbation était Aduhelm en 2021, mais son fabricant, Biogen, l'a abandonné l'année dernière parce qu'il n'y avait pas suffisamment de preuves qu'il pouvait être bénéfique pour los pacientes. Hasta el momento, no existe ningún tratamiento que detenga o revierta la pérdida de memoria u otros problemas cognitivos.
Algunos expertos en Alzheimer se muestran escépticos respecto de los medicamentos antiamiloides y creen que los riesgos superan el potencial de un pequeño beneficio.
El Dr. Michael Greicius, neurólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, dijo que no recetó Leqembi ni sugeriría Kisunla. Dijo que si los medicamentos fueran efectivos, los datos deberían mostrar que los pacientes individuales a quienes se les extrajo más amiloide de sus cerebros experimentaron tasas más lentas de deterioro cognitivo, tal como los medicamentos contra el VIH demostraron que cuanto más reduce un medicamento la carga viral de un paciente, mejor es su salud y posibilidades de supervivencia.
Pero hasta ahora, dijo el Dr. Greicius, «en ninguno de sus estudios existe correlación entre la eliminación de las placas amiloides y la respuesta clínica en sujetos individuales». Esto, añadió, plantea la cuestión de «cómo funciona este fármaco, si es que funciona, y eso es bastante frustrante y angustiante para mí como médico». »
Otros expertos dicen que es valioso ofrecer estos medicamentos a los pacientes, incluso si los beneficios pueden ser modestos.
El Dr. B. Joy Snider, profesor de neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, que participó en ensayos de medicamentos y anteriormente fue consultor de Eisai y Lilly, dijo que la desaceleración del declive «no era una gran diferencia», pero podría ser significativa en la salud de las personas. vidas, por ejemplo, retrasando la progresión desde un ligero olvido a la necesidad de que le recuerden las citas.
«Al menos a nivel de grupo, la eliminación de amiloide se correlaciona con una desaceleración de la progresión de la enfermedad», dijo. «Será difícil ver estas correlaciones en un paciente individual», añadió, porque los problemas de memoria y pensamiento pueden fluctuar y porque durante las pruebas, «no sabes si estás teniendo un buen o un mal día». .
En un ensayo de 1.736 pacientes con enfermedad en etapa temprana (ya sea personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve), el deterioro cognitivo se desaceleró de aproximadamente 4 1/2 a 7 1/2 meses en 18 meses en los pacientes que recibieron donanemab en comparación con los que recibieron donanemab. recibiendo placebo. En una escala cognitiva de 18 puntos, el deterioro general del grupo de pacientes que recibió el fármaco fue un 29% más lento que el del grupo placebo, una diferencia de siete décimas de punto.
Casi la mitad de las personas que recibieron donanemab permanecieron en el mismo nivel cognitivo un año después del inicio del estudio, en comparación con el 29% de los que recibieron el placebo.
Aproximadamente una cuarta parte de las personas que tomaron donanemab experimentaron inflamación o sangrado del cerebro. Si bien la mayoría de los casos fueron leves o asintomáticos, alrededor del dos por ciento fueron graves y los efectos secundarios estuvieron relacionados con la muerte de tres pacientes.
El ensayo con donanemab mostró tasas más altas de hinchazón y sangrado que el ensayo con Leqembi, pero las comparaciones son difíciles debido a las diferencias entre los pacientes y otros factores.
Con ambos medicamentos, los pacientes con mayor riesgo son aquellos que han tenido más de cuatro hemorragias microscópicas en el cerebro y aquellos que tienen una variante del gen relacionado con la enfermedad de Alzheimer llamado APOE4, especialmente si tienen dos copias de la variante.
Bev Krol, de 69 años, de Phoenix, ha estado en el estudio de donanemab durante casi tres años y recibe infusiones en el Banner Alzheimer's Institute, uno de los centros del ensayo. Ni ella ni los médicos saben cuándo recibió donanemab y cuándo recibió un placebo. (Si recibió un placebo durante la fase inicial de 18 meses, habría comenzado a tomar el medicamento durante la fase de extensión. Si recibió el medicamento durante la fase inicial de 18 meses, existe una buena probabilidad de que su amiloide desapareciera y recibiera un placebo. placebo en algún momento durante la fase de extensión).
En una entrevista concertada por Lilly, su marido, Mark Krol, dijo que durante los primeros 18 meses, los médicos dijeron que los escáneres periódicos a veces revelaban microhemorragias en el cerebro de la señora Krol, pero ninguna era lo suficientemente grave como para detener las infusiones.
Krol dijo que hace unos seis años su esposa, que trabajaba en ventas y marketing para Coca-Cola y era muy organizada y tenía una gran memoria, se volvió cada vez más olvidadiza. En lugar de hornear varias hogazas de su pan de arándanos y nueces a la vez, hornear solo una se había convertido en “un verdadero desafío”, dijo. Ella dijo: «No estoy segura de haber puesto los ingredientes correctamente», dijo.
Le diagnosticaron deterioro cognitivo leve, una etapa previa a la demencia. “Desde entonces, he empezado a hacer la misma pregunta dos veces en un día y luego hacerla dos veces en 10 segundos”, dijo Krol.
La Sra. Krol dijo que no sentía que estuviera sufriendo un deterioro cognitivo. Dijo que su actividad principal ahora era pasear a su beagle, Bailey, dos veces al día, y que la razón por la que ya no jugaba golf regularmente con sus amigos no era «que no pudiera hacerlo, sino que estaba tan cansada de hacer cosas». .”
Krol dijo que el deterioro de su memoria y atención había continuado gradualmente, pero esperaba que la medicación lo hubiera frenado.
«No es una solución milagrosa», dijo. Pero añadió: «Creo que es importante y merece la aprobación de la FDA». »
Según el Dr. Snider, algunos pacientes decidieron no empezar a tomar medicamentos antiamiloides «tan pronto como se enteraron del riesgo de inflamación o edema cerebral». Otros están tan «aterrorizados de perder la memoria», añadió, «que realmente no les importa qué nivel de riesgo les digas».
Una característica inusual del ensayo con donanemab fue medir los niveles de otra proteína, tau, que forma ovillos en el cerebro después de la acumulación de amiloide y está más estrechamente asociada con problemas de memoria y reflexión.
Los participantes del ensayo con niveles intermedios de tau disminuyeron más lentamente con donanemab que aquellos con niveles altos, lo que sugiere que tratar a los pacientes temprano fue más efectivo. Esto ha planteado la cuestión de si los pacientes deberían someterse a exploraciones cerebrales con tau antes de comenzar el tratamiento, pero ni Lilly ni la FDA lo han recomendado porque las exploraciones con tau no están ampliamente disponibles.
Los expertos dijeron que existen varias incógnitas sobre cómo suspender el tratamiento una vez que las placas desaparecen. En algún momento, “¿deberíamos recuperarlos?” preguntó el Dr. Snider. «¿Deberíamos reemplazarlo con algo más?» »
Los científicos de Lilly aún no tienen respuestas a estas preguntas. El Dr. Sims estima que se necesitarían casi cuatro años para que los niveles de amiloide superaran el umbral y potencialmente una década para alcanzar el nivel que tenían los pacientes antes de comenzar el tratamiento.
A algunos expertos les preocupa que centrarse en los fármacos antiamiloides pueda disuadir a los pacientes de participar en ensayos clínicos para tratamientos que podrían ser mejores. «En este campo en general, creo que se está moviendo hacia los lados y eso está desacelerando el progreso», dijo el Dr. Greicius.
Docenas de otros medicamentos se encuentran en ensayos clínicos para el Alzheimer, incluidos medicamentos que atacan características importantes como los ovillos de tau y la neuroinflamación.
«Espero que esto sea sólo el comienzo», dijo el Dr. Snider.
